Epilepsia y Sueño

Dr. ??
Neurología
Unidad Multidisciplinar de Trastornos de Sueño
AdSalutem Institute – Sleep Medicine

Existe una importante relación entre epilepsia y sueño que se conoce desde hace mucho tiempo (Carreño and Fernandez, 2016). Existen epilepsias en las que las crisis aparecen exclusivamente durante el sueño o al despertar. El sueño tiene gran influencia sobre la frecuencia de crisis y sobre la presencia de anomalías epileptiformes en el EEG. Revisamos a continuación el efecto del sueño sobre la epilepsia en general, los trastornos del sueño en pacientes con epilepsia y los tratamientos más adecuados para las crisis relacionadas con el sueño.

Durante el sueño no REM (desde el estadio II), las descargas epilépticas son más frecuentes y tienen mayor extensión, probablemente debido a la sincronización neuronal que ocurre en estos estadios del sueño. Este fenómeno ocurre tanto en epilepsias focales como generalizadas (Malow et al., 1998; Sammaritano et al., 1991). Lo opuesto ocurre durante el sueño REM. El sueño no-REM facilita las crisis, mientras que el sueño REM tiende a suprimirlas (Herman et al., 2001; Minecan et al., 2002).

Desde hace mucho tiempo se sabe además que la deprivación de sueño es un factor desencadenante de crisis, probablemente porque aumenta la excitabilidad neuronal (Badawy et al., 2006). Los pacientes con epilepsias generalizadas (sobre todo los que tienen epilepsias con crisis al despertar) son especialmente sensibles (Ferlisi and Shorvon, 2014). Además, la falta de sueño favorece la aparición de descargas epileptiformes (Fountain et al.,1998; Rajna and Veres, 1993), incluso si no se registra sueño (Ellingson et al., 1984).

En un estudio reciente (Giorgi et al., 2013), se vieron descargas epileptiformes en el EEG en deprivación de sueño con más frecuencia que en el EEG de rutina, tanto en epilepsias focales como generalizadas. En jóvenes con sospecha de epilepsia se podría solicitar en primer lugar un EEG en deprivación de sueño para aumentar su rentabilidad diagnóstica.

3.1. Síndrome de West
Los espasmos infantiles ocurren con más frecuencia al despertar y el patrón EEG característico, la hipsarritmia, aparece de forma más prominente durante el sueño no REM temprano (Guerrini and Pellock, 2012); en otras ocasiones se ve exclusivamente durante el sueño (Watanabe et al., 1993)

3.2. Síndrome de Lennox-Gastaut
Las crisis tónicas tan características de este síndrome predominan durante el sueño NREM y pueden empeorar con los fármacos que inducen el sueño como las benzodiacepinas.

3.3. Epilepsia benigna con puntas centro temporales
Aproximadamente el 70% de las crisis ocurren durante el sueño, poco después de que el paciente se quede dormido o poco antes de despertar. En este síndrome, la amplitud y la frecuencia de las descargas epileptiformes aumenta notablemente durante el sueño.

3.4. Síndrome de Panayotopoulos
Dos tercios de las crisis en este síndrome (que se caracterizan por náuseas, vómitos, otros síntomas autonómicos, pérdida de conciencia y desviación ocular y cefálica) ocurren mientras el paciente duerme.

3.5. Síndrome de punta onda continua durante el sueño (POCS) o estatus epiléptico eléctrico durante el sueño (ESES)
Asocia varios tipos de crisis, parciales o generalizadas, durante el sueño, y ausencias atípicas durante el día junto con deterioro cognitivo y alteraciones de la conducta. El patrón EEG consiste en punta onda difusa continua o casi continua durante el sueño no REM. La mitad de los pacientes tienen lesiones corticales o talámicas, o pueden tener alteraciones genéticas como mutaciones en el gen GRIN2A (Carvill et al., 2013; Lemke et al., 2013). También se ve aumento de la punta onda durante el sueño en el síndrome de Landau-Kleffner y en la epilepsia benigna parcial atípica.

3.6. Epilepsias genéticas generalizadas
• Epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) Las crisis ocurren al despertar o en el periodo vespertino de relajación y se facilitan por la deprivación de sueño y los despertares bruscos. Las descargas epileptiformes aumentan al inicio del sueño y al despertar y son menos frecuentes en estadios más profundos del sueño no REM, REM y durante la vigilia (Zambrelli and Canevini, 2011). Con frecuencia el EEG de rutina es normal, por eso se recomienda realizar un EEG prolongado con deprivación de sueño. Las descargas generalizadas al despertar se consideran un marcador de EMJ y otras epilepsias genéticas o idiopáticas generalizadas (Fittipaldi et al., 2001).
• Epilepsia con crisis generalizadas tónico clónicas al despertar Las crisis ocurren después de despertar o durante la relajación a última hora de la tarde (Janz, 2000).

3.7. Epilepsia hipermotora relacionada con el sueño (Epilepsia frontal nocturna)
Es una epilepsia en la cual más del 90% de las crisis ocurren durante el sueño (Provini et al., 1999b). Normalmente empieza antes de los 20 años de edad y se caracteriza por diferentes tipos de crisis: 1) movimientos estereotipados de breve duración que afectan a los miembros, a la musculatura axial o a la cabeza (Halasz et al., 2013; Oldani et al., 1998); 2) despertares paroxísticos breves y súbitos (5-10 segundos), a veces acompañados de movimientos estereotipados, vocalizaciones y expresión de miedo (Provini et al., 1999b) y 3) crisis más prolongadas, (20-30 segundos de duración), con postura tónica o distónica, o movimientos complejos como sacudidas pélvicas, pedaleo o movimientos más violentos de los miembros (Nobili et al., 2002;Oldani et al., 1998;Provini et al., 1999b). Por esta sintomatología, se consideró inicialmente un trastorno del movimiento durante el sueño y se denominó distonía paroxística nocturna.

Casi todas las crisis ocurren durante el sueño no REM y son difíciles de distinguir de las parasomnias de sueño no REM (sonambulismo y terrores nocturnos). La PSG nocturna con registro audiovisual simultáneo, no muestra con frecuencia alteraciones claras en el EEG.

La epilepsia frontal nocturna es una enfermedad heterogénea, ya que existen formas idiopáticas, esporádicas, familiares o secundarias a una lesión estructural (Nobili et al., 2002; Provini et al., 1999b; Scheffer et al., 1995). La forma genética tiene en general una herencia autosómica dominante (Nobili et al., 2002). Las mutaciones más frecuentes afectan a los genes que codifican las subunidades de los receptores neuronales de acetilcolina; otros genes se han implicado recientemente en la enfermedad como el KCNT1 (que codifica un canal de potasio), DEPD5 y CRH. AdSalutem Institute – Sleep Medicine Epilepsia y Sueño (Becchetti et al., 2015). Sin embargo, estas mutaciones son responsables sólo del 12% de los casos.

Recientemente se ha publicado un consenso tras la reunión de múltiples expertos que revisaron los datos existentes sobre este tipo de epilepsia y vieron cuáles eran los aspectos de mayor acuerdo: estrecha relación de las crisis con el sueño y no con la hora del día y posible origen extrafrontal de las crisis hipermotoras, sin diferencias significativas en la semiología de las crisis. Se sabe por ejemplo que crisis hipermotoras durante el sueño se pueden originar en el lóbulo temporal (Mai et al., 2005;Nobili et al., 2004), la ínsula (Proserpio et al., 2011b) y las regiones posteriores (Proserpio et al., 2011a). Por este motivo los expertos decidieron cambiar el nombre de la epilepsia frontal nocturna a epilepsia hipermotora relacionada con el sueño (Tinuper et al., 2016b). Se mantiene que la etiología es genética, estructural o en muchos casos desconocida y se establecen criterios diagnósticos con 3 niveles de certeza dependiendo de si las crisis se han registrado o no en video o con video EEG (Tinuper et al., 2016a).

3.8. Otras epilepsias focales
Aunque son menos frecuentes, hay crisis focales que ocurren predominantemente durante el sueño que se pueden originar en el lóbulo temporal y tienen semiología típica (Bernasconi et al., 1998). Se ha descrito también una epilepsia amigdalar facilitada por el sueño REM (Wieser, 2000).

4.1. Somnolencia diurna excesiva
Es la queja más frecuente en pacientes con epilepsia (Foldvary-Schaefer et al., 2012). Su origen es multifactorial (efecto secundario de los fármacos antiepilépticos, mala calidad del sueño por crisis nocturnas, coexistencia de apneas obstructivas del sueño) (Malow, 2007).

4.2. Insomnio
El insomnio puede ser clínicamente relevante hasta en un 43% de los pacientes con epilepsia y asociarse con peor control de las crisis y mala calidad de vida. Su gravedad se relaciona con menor duración de la epilepsia, uso de sedantes/hipnóticos, somnolencia excesiva, depresión e ir a dormir más tarde (Quigg et al., 2016).

4.3. Apnea obstructiva de sueño
El síndrome de apnea obstructiva durante el sueño es más frecuente en pacientes con epilepsia que en la población general (Economou et al., 2014), especialmente en pacientes con epilepsia farmacorresistente (Malow et al., 2000). Ciertos fármacos antiepilépticos como las benzodiacepinas pueden disminuir el tono muscular y empeorar las apneas. Las apneas obstructivas se han asociado con peor control de la epilepsia (Chihorek et al., 2007; Manni et al., 2003).

4.4. Trastorno de conducta durante el sueño REM y parasomnias no REM
Se pueden confundir con crisis epilépticas durante el sueño. Hay criterios clínicos que pueden ayudar a distinguirlas (Derry et al., 2006). Pacientes mayores con epilepsia pueden presentar además trastorno de conducta durante el sueño REM (Manni et al., 2007).

La muerte súbita en epilepsia es 20-40 veces más elevada que en la población general (Ficker et al., 1998; Ficker, 2000). El SUDEP se define como la muerte súbita, inesperada, con o sin testigos, que no se debe a trauma ni a ahogamiento en un paciente con epilepsia, con o sin evidencia de una crisis y excluyendo estatus epilepticus, cuando la autopsia no revela una casa toxicológica o anatómica de la muerte (Clark and Riney, 2016).

No se conoce la causa exacta del SUDEP pero se han descrito como factores de riesgo las crisis tónico clónicas generalizadas, la larga evolución de la epilepsia (Scorza et al., 2013; Surges et al., 2009), y la presencia de crisis nocturnas (Lamberts et al., 2012). Las muertes suelen ocurrir durante el sueño (Aurlien et al., 2009; Khiari et al., 2009; Kloster et al., 1998; McLean and Wimalaratna, 2007; Weber et al., 2005) y en posición de decúbito prono (Hesdorffer et al., 2011) especialmente en pacientes jóvenes (Harden, 2015). Como causas de la asociación entre SUDEP y sueño se han señalado los cambios autonómicos, tanto los fisiológicos que ocurren durante el sueño como los asociados a las apneas obstructivas o los producidos por las propias crisis. (Nobili et al., 2011).

Los casos de muerte súbita documentados en unidades de monitorización muestran fallo cardiaco y respiratorio después de una crisis generalizada (Ryvlin et al., 2013), con supresión generalizada prolongada en el EEG. Se cree que contribuyen al SUDEP la disfunción del tronco cerebral y los sistemas de señalización mediados por serotonina y adenosina (Devinsky et al., 2016). Para evitar la ocurrencia del SUDEP se recomienda supervisión nocturna, estimulación postcrisis, evitar la postura en decúbito prono (Harden, 2015), y tratar los problemas del sueño asociados (Hesdorffer and Tomson, 2011; Mostacci et al., 2015;Nobili et al., 2011).

No hay muchos estudios sobre tratamiento que se refieran específicamente a las crisis que ocurren durante el sueño, y tampoco se suele describir el efecto diferencial de los fármacos antiepilépticos sobre las crisis que ocurren en el sueño o en la vigilia. Sin embargo, haremos referencia a algunos síndromes.

6.1. Síndrome de punta onda continua durante el sueño
En este síndrome, el tratamiento va encaminado a disminuir la actividad epileptiforme casi continua durante el sueño y a mejorar las alteraciones cognitivas y conductuales. No hay una combinación estándar de tratamientos y se utilizan diferentes pautas en diferentes centros y países, siendo los fármacos más usados las benzodiacepinas a dosis altas (clobazam en general) y los corticoides, especialmente cuando existe regresión cognitiva.

La tasa de respondedores a los corticoides es elevada, pero tiende a disminuir con el tiempo (Buzatu et al., 2009). Otras posibles alternativas son el valproato a dosis altas (asociado o no a etosuximida) (Inutsuka et al., 2006), el sultiam, la lamotrigina y entre los fármacos más modernos, el levetiracetam (Atkins and Nikanorova, 2011; Chhun et al., 2011). En pacientes que no responden al tratamiento con antiepilépticos se pueden considerar otras opciones como la dieta cetogénica o la cirugía. En caso de que no exista clara lesión estructural subyacente se pueden realizar transecciones subpiales múltiples (Nikanorova et al., 2009), y otros procedimientos resectivos (resecciones focales, hemisferectomía…) si hay lesión y la evaluación prequirúrgica es congruente. De hecho, existen estudios que muestran que los procedimientos quirúrgicos, cuando se pueden realizar, son los más eficaces para tratar este síndrome, seguidos de los corticoides, las benzodiacepinas a dosis altas y finalmente los antiepilépticos convencionales (van den et al., 2015).

6.2. Epilepsias genéticas generalizadas
Dada la estrecha relación de las crisis con el ritmo sueño-vigilia, es importante discutir con los pacientes que deben intentar llevar un ritmo regular de sueño y evitar la deprivación de sueño y los despertares bruscos. Como con otros tipos de epilepsia, se debe ajustar la farmacocinética de los fármacos para que la hora de máxima concentración plasmática coincida con la hora a la que suceden las crisis (considerar la utilización de fórmulas de liberación retardada). Se puede usar una dosis ocasional de una benzodiazepina a la hora de acostarse si ha habido deprivación de sueño.

6.3. Epilepsias focales durante el sueño
Muchas epilepsias con crisis exclusivamente durante el sueño son focales (Yaqub et al., 1997), frontales, aunque no exclusivamente, no lesionales, benignas y se controlan bien con fármacos antiepilépticos. Para el tratamiento son eficaces la carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato (Oldani et al., 2006; Picard et al., 1999;Provini et al., 1999a;Raju et al., 2007;Romigi et al., 2008), lacosamida (Garcia- Morales et al., 2011), etc. Algunos estudios han mostrado que los parches de nicotina y la zonisamida pueden ser útiles en algunos pacientes con epilepsia frontal nocturna autosómica dominante (Combi et al., 2004; Kurahashi and Hirose, 1993).

6.4. Tratamiento quirúrgico de la epilepsia focal
relacionada con el sueño Si las crisis son farmacorresistentes se puede considerar la opción quirúrgica. Un estudio reciente mostró que aproximadamente dos tercios de los pacientes (la mayoría con epilepsias frontales) se quedan libres de crisis, especialmente si hay lesión en la RM, no hay necesidad de electrodos intracraneales y la anatomía patológica corresponde a una displasia tipo II (Losurdo et al., 2014).

6.5. Tratamiento de los factores que empeoran la epilepsia relacionada con el sueño
• Síndrome de apneas obstructivas durante el sueño
El tratamiento con CPAP disminuye la actividad epileptiforme intercrítica y la frecuencia de crisis (Eriksson, 2011; Pornsriniyom et al., 2014; Vendrame et al., 2011). Los niños con epilepsia y apneas tratadas quirúrgicamente también experimentan mejoría de las crisis (Segal et al., 2012).
• Insomnio
Se puede utilizar melatonina para tratar el insomnio en pacientes con epilepsia, pero existen datos contradictorios respecto a si disminuye o no la frecuencia de crisis (Goldberg-Stern et al., 2012; Jain et al., 2015).

Los fármacos antiepilépticos se han asociado a diferentes efectos, positivos y negativos, sobre la arquitectura del sueño; aumento (etosuximida, gabapentina) o disminución (fenobarbital, fenitoína) del sueño REM (Jain and Glauser, 2014; Jain and Kothare, 2015), disminución de la latencia de sueño (fenobarbital, fenitoína, gabapentina), aumento del sueño lento (pregabalina, carbamazepina, gabapentina), disminución del sueño lento (levetiracetam, etosuximida), disminución de los despertares (fenobarbital, gabapentina) y disminución en la somnolencia diurna (perampanel)(Toledo et al., 2016). El sueño también puede verse afectado por dispositivos utilizados para tratar la epilepsia. Por ejemplo, el estimulador del nervio vago puede empeorar las apneas obstructivas (Parhizgar et al., 2011).

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